Nature Chemical Biology｜RFpeptides：用深度学习精准定制环肽药物的新范式

长期以来，药物研发主要依赖于两大支柱：小分子药物和生物大分子药物（如抗体）。小分子药物因其体积小、易于穿透细胞膜而备受青睐，能够抵达细胞内部的靶点。然而，它们在面对缺乏明确“结合口袋”或需要高度特异性识别的蛋白质时，往往显得力不从心。另一方面，生物大分子药物展现出卓越的亲和力与特异性，但其庞大的身躯使其难以跨越细胞膜屏障，多局限于细胞外靶点。

在这种背景下，一类介于两者之间的新兴药物模式——环肽，正引起科学界的高度关注。环肽拥有一种独特的环状结构，这赋予它们超越线性肽的稳定性与结构刚性，同时保持了相对较小的分子量，理论上可以兼顾小分子的渗透潜力和生物大分子的特异性结合能力。它们有望解锁那些对传统药物“不可成药”的复杂分子靶点，尤其是在细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的调控方面，展现出巨大的潜力。

这项由David Baker及其团队在《 Nature Chemical Biology》上发表的最新研究，正是将这种前沿的深度学习力量，巧妙地应用于环肽的精准从头设计。他们开发的RFpeptides的核心科学原理，在于它对现有强大蛋白质结构预测框架（如RoseTTAFold2）和蛋白质骨架生成框架（如RFdiffusion）的精妙扩展与整合。它引入了独特的循环相对位置编码，这使得深度学习模型能够首次在原子层面，以无与伦比的精度理解和生成环肽的环状结构。